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基础科学胜利!困扰学界数十年神秘耳聋有望迎来新药

近日,顶尖学术期刊《细胞》上刊发了一则深具临床转化意义的研究——科学家们揭示了一种遗传性耳聋的分子生物学机理,并发现一种小分子药物有望能对耳聋进行治疗。

这项研究的起源来自数十年前。当时,美国NIH下属的一支团队发现了一个罹患遗传性耳聋的家族。对家族成员的初步分析表明,这种耳聋是显性遗传。也就是说,只要父母双方有一条缺陷基因传递到了孩子身上,就会引起耳聋。

尽管早早就确认了这种疾病的遗传性,但即便是详尽的基因组分析,也未能找到确切的病因。研究人员们只知道导致耳聋的突变存在于一个小区域中,里头有着十多条基因。但导致耳聋的究竟是哪一条基因的哪一个位点突变,则依旧是一个谜团。

时间过得飞快。在科学家们显得一筹莫展之际,爱荷华大学(University of Iowa)的一群科学家们却在一个意想不到的地方做出了突破。在小鼠的研究里,他们发现一条名为Rest的基因对小鼠的听力有着重要的作用,而在人类中,Rest的“兄弟基因”正巧也在上文提到的那个小区域里。几十年前发现的遗传性耳聋,会不会是由Rest基因突变引起的?

说到这里,我们就不得不谈一下Rest基因的作用了。在体内,Rest基因编码的REST蛋白能抑制其他基因的表达。这对于细胞的正常功能至关重要——人类的基因组里有20000多条基因,并不是所有的细胞都需要表达那么多的基因。因此在细胞内,我们需要控制基因的表达,并毫不留情地“关闭”掉不需要的基因。

▲本研究的图示

但在与听力息息相关的内耳毛细胞里,Rest基因发生了意想不到的变化。由于调控机制的不同,这条基因的第4号外显子会被额外编码进蛋白,导致蛋白结构发生改变,让其无法继续抑制基因表达。有趣的是,这反而解放了内耳毛细胞里的许多关键基因,让这些细胞得以存活。

在遗传性耳聋患者中,一个位于第4号外显子附近的突变,影响了基因的剪接。这样一来,内耳毛细胞里的REST蛋白又重新获得了抑制基因表达的能力。不幸的是,这种能力对于内耳毛细胞来说是致命的。

为了确认这个发现,研究人员们在正常小鼠的内耳毛细胞中,移除了第4号外显子,确保REST蛋白具有抑制能力。而结果也正如他们所预期的那样:毛细胞开始死亡,而小鼠听力也开始丧失。对基因表达水平的分析揭示,在毛细胞死亡前,不少理应被激活的关键基因得到了抑制,无法顺利表达。

“我们发现插入第4号外显子就像是安上了一个开关,它能关闭REST蛋白的抑制作用,让许多基因得以表达,”该研究的负责人Botond Banfi教授说道:“这些得到表达的基因里,不少对于毛细胞和听觉有重要作用。”

如果说找到分子机理让我们对这种遗传性耳聋的了解又加深了一层,那么这支团队后续的工作则让这些发现有了临床上的应用价值。研究人员们指出,REST抑制基因表达的机理,依赖于组蛋白的去乙酰化。如果我们能阻碍这一过程,是否就能束缚住REST蛋白的抑制功能,让关键基因得以表达呢?

▲与正常小鼠(上)相比,突变小鼠(中)的毛细胞结构出现明显异常。这一异常可以被小分子疗法(下)部分逆转

顺着这个思路,研究人员们使用一种小分子药物,去抑制组蛋白去乙酰化酶的作用。实验取得了非常出色的成果——在耳聋的突变小鼠里,这种简单的治疗,竟能重塑毛细胞的结构,改善听力水平。这为我们带来了一种潜在治疗遗传性耳聋的方案。

“我们能重塑部分听力,特别是那些低频率的声音。我们也能救下一些毛细胞,”本研究的作者之一Thomas B。 Friedman博士说道:“如果研究表明这种小分子药物对人类耳聋患者同样有效,我们就能用类似的方法治疗进展性的听力丧失。”

这篇发表在《细胞》上的研究,清楚地表明了研究疾病分子机制的重要意义。正是这些科学家们不断在未知领域做出的发现,为我们带来了创新疗法问世的可能。这正是生物医学的魅力所在。

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